2019年4月,法国药品监管机构(ANSM)基于对布洛芬和酮洛芬20年真实世界安全性数据的分析,发布了一项关于感染性疾病患者使用NSAIDs的警告,大部分感染并发症与链球菌有关,发生在NSAIDs开始用药后的2或3天内。此警告发布后,ANSM发布了儿童使用NSAIDs的实用建议,即以最小有效剂量和尽可能短的时间来限制NSAIDs的使用。具体而言, 用于发烧时,持续治疗时间不超过3天;用于疼痛缓解时,持续治疗不超过5天,并且在症状缓解后立即停止使用 ;一次不要服用超过一种NSAIDs。ANSM还指出,水痘患者禁用NSAIDs。NSAIDs影响感染性疾病的确切机制仍不清楚。据推测,可能是掩盖了细菌感染的症状和体征,从而延迟了给予适当的治疗。
此领域不断有新的证据产生,下文归纳总结布洛芬在小儿感染性疾病治疗过程中的安全性,重点强调可能的高风险情况,从而促进在儿童中安全和适当地使用布洛芬。
水痘
使用NSAIDs可能导致水痘并发症的发生风险大大增加,因为NSAIDs会导致细菌二重感染的发生,掩盖症状并引起延误处理。水痘最常见的并发症之一是皮肤二重感染,主要是由A组链球菌(GAS)感染引起。已有研究报道NSAIDs与水痘患儿皮肤和软组织感染并发症(主要是蜂窝组织炎和脓肿)有强相关性。
Lesko等研究者调查了水痘并发症坏死性筋膜炎相关的危险因素,分析了224例水痘儿童,其中123例曾服用布洛芬或扑热息痛(单独或联合服用)。结果显示,使用布洛芬与发生软组织坏死的风险无关,而单独服用布洛芬的受试者,发生A组链球菌感染的概率更高。
一项为期12年的病例对照研究发现, 使用NSAIDs会增加水痘患者发生皮肤和软组织感染并发症的风险,儿童尤其明显。Souyri等的研究中将38例严重坏死性软组织感染患者与228例健康对照者进行了比较,结果表明,使用NSAIDs和严重坏死性软组织感染有强关联,特别是在水痘患儿中。基于这些证据, 目前已逐渐放弃使用布洛芬来控制水痘症状,儿童发生水痘时不要使用布洛芬。
败血症
针对ICU患者的许多病例报告显示,使用NSAIDs可能会增加细菌感染的严重程度,从而导致休克和多器官功能衰竭,主要是链球菌感染。然而,迄今为止,针对儿童的研究结果并不一致。英国的一项流行病学研究发现,链球菌中毒性休克综合征与NSAIDs使用相关,儿童也是如此。然而,由于没有收集用药时间、剂量、具体哪一种药物等信息,因此很难得出任何结论。
但另一方面,NSAIDs,特别是布洛芬,已在大多数研究中用于败血症治疗。1997年的一项随机、双盲、安慰剂对照试验表明,布洛芬治疗组的前列环素和血栓素水平降低,发热、心动过速、耗氧量和乳酸性酸中毒的缓解速度更快。但是布洛芬组和安慰剂组第30天死亡率没有显著差异(37 % vs 40 %)。
总体而言,目前 尚不清楚NSAIDs对全身性细菌感染的病程是否会产生不利影响。需要精心设计儿童临床试验,更好确定这种情况下使用NSAIDs的相对风险和获益。
肺炎
为了研究儿童使用NSAIDs与严重肺部细菌感染的因果关联,Leroy等人进行了一项前瞻性队列研究,纳入5182例住院儿童,历时3年。其中32例(0.6 %)在入院前15天接受NSAIDs(主要是布洛芬)后出现严重细菌感染,细菌主要是金黄色葡萄球菌,GAS和肺炎链球菌。
波兰2012~2014年间进行了一项前瞻性单中心研究,纳入203例因CAP住院的儿童,评估布洛芬的药物累积效应。研究表明, 住院前较高的布洛芬用药累积剂量与肺炎并发症风险增加相关。42例儿童出现胸膜或肺部并发症,包括肺旁胸腔积液、胸膜脓胸、坏死性肺炎和肺脓肿。布洛芬累积剂量高于78 mg/kg,胸膜或肺部并发症的风险增加。
综合现有证据显示,院前服用布洛芬会增加儿童肺部感染(包括脓胸)的风险,儿科医生应该意识到这些并发症发生的可能, 疑似下呼吸道感染的发热儿童可能需要避免使用布洛芬。
囊性纤维化
囊性纤维化是一种遗传性疾病,特征在于慢性肺部炎症和肺部反复感染。与上述疾病不同,患有囊性纤维化的儿童使用布洛芬似乎是安全有效的。
早在1995年,Konstan及同事就进行了包含成人和儿童囊性纤维化患者的随机对照试验。入选的患者被随机分配接受布洛芬或安慰剂治疗,每天两次,持续4年。与安慰剂组相比,布洛芬组患者的FEV1年变化率显著降低,体重增加。
2007年,Lands等人报道了一项儿童双盲安慰剂对照试验的结果,该试验对142例囊性纤维化儿童进行随机分组,接受高剂量布洛芬(20~30 mg/kg,每日两次)或安慰剂治疗,为期2年,布洛芬组儿童的用力肺活量下降明显缓解。近期一项系统综述表明,大剂量布洛芬可以减缓囊性纤维化患者肺部疾病的进展,尤其是儿童患者。
总体来讲, 布洛芬用于囊性纤维化是安全有效的 ,可以减缓肺部疾病的进展,因此强烈建议在治疗囊性纤维化加重时使用布洛芬。
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