不良反应分级标准？不良反应分几级？

结直肠癌是中国发病率第三高的恶性肿瘤，随着精准治疗的发展，抗EGFR单抗通过特异性抑制EGFR信号通路，发挥抗肿瘤效应，目前已成为国内外权威指南推荐的RAS/BRAF 野生型的转移性结直肠癌治疗的一线标准方案。

由中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会、中国医师协会皮肤科医师分会、中国医药教育协会联合制定的《抗EGFR单抗治疗相关皮肤不良反应临床处理专家共识》（以下简称《共识》）已在《实用肿瘤杂志》线上正式发布，并将刊登在2021年6月第36卷第3期 ！

王刚教授

“立足临床，服务患者”

王刚 教授

中国医师协会皮肤科医师分会会长

第四军医大学西京皮肤医院

中国医师协会皮肤科医师分会会长、第四军医大学西京皮肤医院院长，王刚教授作为国内首屈一指的皮肤科专家，全程参与了本次《共识》的撰写。他指出“药物性皮疹是抗EGFR抗体最常见的不良反应，发生率达到80%以上。而在接受抗EGFR 单抗治疗的结直肠癌患者中，皮肤不良反应（尤其丘疹脓疱型皮疹）的发生率和严重度与肿瘤靶向治疗的临床疗效和生存率有关。在转移性结直肠癌接受抗EGFR单抗治疗的患者中，最令患者困扰的症状即是皮肤干燥和瘙痒；此外，生活质量（QoL）问卷显示痤疮样发疹对患者外观和社交功能的影响、甲沟炎对日常生活工作的影响也对患者造成了心理和生理的不适。

因此，《共识》的核心意义就是为了解决抗EGFR单抗发生的不良反应。我们需要重点关注皮肤炎症控制和皮肤屏障修复，面向医生和患者，通过正确宣教、有效预防、早期诊断和及时处理皮肤不良反应。

共识对肿瘤学和皮肤学的跨学科诊疗、协作有着深远的意义。首先，《共识》将提高业内对抗EGFR单抗诱发皮肤不良反应的认识，使得肿瘤领域和皮肤领域医生更加熟悉这个问题，明确其诊断、分级、分型和治疗；其次，皮肤领域专家对于EGFR诱发皮肤反应的原因和机制进行深度思考，《共识》的推出将极大地推动这一领域的研究，如果从机制层面去搞清楚皮肤不良反应的发生机制，对未来高效精准地去治疗是很有帮助的；第三，《共识》对临床有极大的指导意义，帮助肿瘤领域和皮肤科领域的临床专家，更加清醒认识皮肤反应发生后应该怎么判断，发生不同严重程度应该怎么治疗；第四，《共识》也将帮助患者更好地了解皮肤反应的客观性，帮助患者正确认识皮肤不良反应，做到“早预防、早干预”。

项蕾红教授

“明确方案，适用基层”

针对抗EGFR单抗的皮肤不良反应，国外有相关的专家共识和指南，而国内最初是没有意见或指导方法的。经过肿瘤学和皮肤学专家反复讨论，《共识》针对中国临床特点，选取了国内广泛应用，且基层医院也能获得的口服和外用药，这使得药物的不良反应发生的预防和临床处理具有可操作性。

项蕾红 教授

中国医师协会皮肤科医师分会副会长

复旦大学附属华山医院皮肤科

复旦大学附属华山医院皮肤科项蕾红教授表示：“随着肿瘤靶向药物的应用越来越广泛，皮肤科也不断遇到靶向药物引起皮肤不良反应的患者，结直肠癌患者应用抗EGFR单抗药物出现皮肤不良反应的处理是一个非常好的多学科协作机会。

通过和肿瘤科医生合作，我们可以从不同角度制定这一《共识》，为临床针对皮肤不良反应的分级诊断、分级治疗提供非常有帮助的指导意见。《共识》首先指导肿瘤科医生了解在皮肤不良反应发生时如何处理。对于靶向药物的皮肤不良反应，如果患者发生轻度不良反应，可以不进行停药，经过皮肤的外用药治疗，可以继续靶向药治疗；如果严重程度达到了三级，也就是皮疹占到了皮肤面积达30%以上，这时候才会需要停药；在停药的3周之内，如果皮损的严重程度降到了二级及以下，可以通过调整靶向药物的剂量继续进行治疗。《共识》的推出，帮助皮肤科医生了解到，在肿瘤生物治疗过程中发生的皮肤不良反应，和皮肤科医生一直以来认为的“药疹”（药物不良反应）是有很大区别的，这能让皮肤科医生在患者转诊、会诊的过程中更好地协助肿瘤科医生处理皮肤不良反应。

《共识》的发布，还能够帮助患者更好地了解靶向治疗药物治疗过程中需要注意和预防的问题。指导患者在还没发生皮肤不良反应时，就开始有的放矢地采取防措施，提前了解皮肤不良反应可能发生的时间、严重程度，以及患者需要采取哪些措施，可以很大程度上帮助患者减少皮肤不良反应的发生，或让不良反应停留在早期阶段，从而最终实现患者的全面获益。

张苏展教授

“强强联合，造福患者”

目前，国际上对于抗EGFR单抗皮肤不良反应已有相关共识和指南，但中国结直肠癌领域尚缺乏对于抗EGFR单抗皮肤不良反应的统一认知。而国内，肿瘤学和皮肤病学两个学科领域的专家一起携手制定首部《共识》，填补了中国在这一领域的空白。

张苏展 教授

中国抗癌协会常务理事

CSCO大肠癌专业委员会常务委员

浙江大学医学院附属第二医院

浙江大学医学院附属第二医院张苏展教授表示“很多研究表明，抗肿瘤治疗的疗程延续的越长，患者最后的生存时间也会越长。肿瘤治疗的过程中，肿瘤治疗的毒副作用是影响患者治疗依从性的主要障碍之一。如果在治疗开始阶段，就提高患者对皮肤不良反应反应的理解和预期，即使出现了轻度反应，患者也能保持治疗积极性配合肿瘤科医生的治疗，这对提高患者对治疗的耐受性会有很大帮助。《共识》的推出，充分贯彻了肿瘤学与皮肤科的多学科综合治疗的优势，通过在治疗前进行患者筛选和宣教，在治疗中建立皮肤科转诊、会诊模式，并在出现严重不良反应时，通过与皮肤科的多学科协作制定个性化治疗方案，将极大地帮助结直肠癌患者完成足疗程治疗。”

袁瑛教授

“延长治疗，守护生命”

袁瑛 教授

中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会副主任委员

浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科

浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科袁瑛教授表示：“抗EGFR单抗的皮肤不良反应最早可出现于用药一周后，而临床往往需要4-6个月的治疗以达到目标，之后进入到维持治疗直至疾病进展。已经有一些临床研究的亚组分析数据告诉我们，当患者接受抗EGFR治疗发生了皮疹，实际上是疗效不错的信号，我们会鼓励患者用下去。皮疹虽然不是危及生命的问题，但80%的高发生率还是对患者的生活质量带来很大的困扰。在国外，医生对皮疹的处理非常及时，主要就是为了保证患者生活质量。《共识》从患者需求出发，参照国内外的临床循证经验，结合肿瘤科的临床经验和皮肤科的专业深度，以减轻皮肤不良反应对结直肠患者生活质量的影响为核心，希望能够帮助患者既延长疗效，又保障生活质量。”

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《共识》针对国内已经获批上市的抗EGFR单抗药物治疗导致皮肤不良反应的发生、诊断、分级标准以及防治措施进行了讨论和总结。

分级诊断

01 抗EGFR单抗引起的皮肤不良反应

主要包括丘疹脓疱型皮疹、皮肤干燥、瘙痒、甲沟炎、毛发异常、结膜炎、黏膜炎、毛细血管扩张及光敏现象，其特征性的不良反应被描述为PRIDE综合征 [包括抗EGFR单抗导致的丘疹脓疱（papulopustules）和甲沟炎（paronychia）、毛发生长调节异常（regulatory abnormalities of hair growth）、瘙痒（itching）和干燥（dryness）] 。个别病例报道可出现重症药疹（Stevens-Johnson 综合征及中毒性大疱表皮松解症）。

抗EGFR单抗丘疹脓疱型皮疹

丘疹脓疱型皮疹 [又称痤疮样皮疹（acneiform eruption）] 是最常见的抗EGFR单抗治疗相关的皮肤不良反应，发生率约为 60%~90%，其严重程度与抗EGFR 单抗的用药剂量有关。参考2017年美国国立癌症研究院（National Cancer Institute，NCI）发布的通用不良事件术语标准（Common Terminology Criteria Adverse Events，CTCAE）5.0 版，根据受累皮肤的面积和皮肤症状对生活质量的影响分为1~5 级（表1）。临床上多数患者为轻~中度（1/2级），约5%~20% 的患者呈重度（3/4级）。

表1：抗EGFR单抗治疗相关的丘疹脓疱型皮疹的严重度分级

03 皮肤干燥及瘙痒

接受抗EGFR单抗治疗的患者中，约35%的患者会出现皮肤的顽固性干燥（xerosis）,往往在治疗后期出现，尤其在原有丘疹脓疱型皮疹的部位，表现为皮肤的干燥、瘙痒和脱屑，可逐渐演变成慢性乏脂性湿疹，可伴疼痛性的手足皲裂。

04 甲及毛发改变

治疗数周至数月后，10%~20%的患者可出现甲及甲周的改变，可表现为急性甲沟炎（甲襞的红肿压痛）、甲周的渗液和出血，可出现类似化脓性肉芽肿的皮损；伴有甲板的点状凹陷、变色和甲缺失等。毛发的异常相对少见，多出现在治疗2~5个月后，主要表现为睫毛粗长和头发细软蜷曲等。

表2：抗EGFR单抗治疗相关性甲沟炎的严重度分级

分级治疗

01

丘疹脓疱型皮疹的分级治疗

Meta 分析显示，抗EGFR 单抗治疗后出现丘疹脓疱型皮疹的结直肠癌患者较不出现皮疹者生存期更长，缓解率更高，提示出现丘疹脓疱型皮疹是EGFR 单抗治疗结直肠癌疗效较好的临床指标。因此，和传统药疹不同，≥3 级的丘疹脓疱型皮疹才需要停药，在积极妥善的处理皮疹后，继续抗EGFR单抗的治疗对患者远期预后有利。

1.1 外用药物

（1）当皮疹中存在脓疱时，首选抗生素类外用药，如克林霉素、红霉素、夫西地酸或复方多粘菌素。

（2）当皮疹未见脓疱且仅有红斑丘疹时，可首选糖皮质激素类及钙调磷酸酶抑制剂类药物，面部首选钙调磷酸酶抑制剂类，如 1% 吡美莫司乳膏和 0.03%~0.1% 他克莫司软膏；躯干四肢首选糖皮质激素类，根据严重程度，可从弱效激素如丁酸氢化可的松和地奈德乳膏开始，无改善再选择糠酸莫米松乳膏和丙酸氟替卡松乳膏等中效激素。外用药物涂抹于发疹处，每天 2 次。制剂选择 ：皮肤使用软膏 ；头皮使用溶液或泡沫剂。

1.2 系统用药

丘疹脓疱型皮疹的系统用药主要为口服四环素类抗生素。当皮疹范围累及头面部和躯干，且瘙痒症状明显时，首选口服四环素类抗生素，即米诺环素或多西环素。米诺环素每天2次，每次50mg ；或多西环素每天2次，每次100 mg，疗程4~6 周。四环素类抗生素具有抗炎作用，包括降低基质金属蛋白酶活性、抑制白细胞趋化和减少促炎细胞因子产生等。较常见的药物不良反应有胃肠道反应、药疹、肝功能损害、光敏反应、色素沉着和菌群失调等。肾功能不全者只可用多西环素（可通过胃肠道排泄）。少数患者在口服米诺环素后出现头晕（前庭受累）和头痛（良性颅内压增高症）症状，需停药。四环素类药物不宜与口服维 A 酸类药物联用，以免诱发或加重良性颅内压增高。

表3：抗EGFR单抗丘疹脓疱型皮疹的分级处理

值得注意的是《共识》还明确了，针对不同出现次数的3级疹脓包型皮疹在降至2级后，应以何种剂量恢复治疗。

皮肤干燥和瘙痒的处理

做好患者教育，尤其是让患者避免过度清洁 ：洗澡水温不可过高，避免使用含有乙醇和皂基的清洁剂，建议使用沐浴乳或沐浴油。每日沐浴后于全身涂抹润肤霜（如尿素软膏、白凡士林或其他富含神经酰胺和透明质酸等有屏障修复功能的润肤霜），尤其是四肢伸侧、腰腹和手足等容易干燥和瘙痒的部位。湿疹部位可短期内使用中效糖皮质激素软膏，继发感染时可外用抗生素类软膏。

对于以瘙痒为主诉的患者，首先需宣教上述皮肤护理常规，做好皮肤保湿。如仍无明显改善以及影响睡眠者，可推荐口服抗组胺药物 ：以夜间为主者可选择氯苯那敏、赛庚啶、多塞平和西替利嗪等药物 ；日夜无明显区别者可选择氯雷他定和依巴斯汀等药物口服（嗜睡不良反应相对轻）。如使用上述一/二代抗组胺药物仍无法缓解者，排除其他诱发皮肤瘙痒的疾患如糖尿病、肝肾功能异常和血液系统肿瘤后，可选择加巴喷丁或普瑞巴林口服改善顽固性瘙痒。

03 甲沟炎的处理和治疗

告知患者需穿宽松的鞋袜以避免甲周的磨损和挤压，正确修剪指趾甲以避免嵌甲。如出现甲沟炎，需注意局部清洁，配合外用抗生素类和抗真菌类药物，具体用药及说明详见下表。

表4：抗EGFR单抗相关性甲沟炎的分级处理

分级预防

根据患者情况不同，《共识》提出了分级预防的措施，供大家参考。

01 一级预防

对于所有计划开始抗EGFR单抗治疗的患者，均需在靶向治疗开始前进行下述一级预防措施：

1.1 温和清洁，合理保湿，修复皮肤屏障

由于 EGFR 单抗会导致皮肤屏障的受损，出现干燥和瘙痒等一系列症状，因此，需要正确的清洁和保湿方法。在清洁方面，需注意：

（1）洗澡及洗脸水温不宜过高（≤40℃），手法轻柔，避免用力揉搓；

（2）推荐选择含有润肤成分的沐浴乳，尽量避免使用含有皂基的肥皂/香皂清洁皮肤 ；

（3）推荐氨基酸类温和洗面奶，每晚 1 次，晨起可仅用清水洁面。

由于清洁后会造成皮肤污垢和油脂同时去除，因此需在清洁后及时进行保湿护肤，具体要求如下：

（1）面部、颈前和后背等相对油脂分泌多的区域选择质地轻薄的乳液，每天2次 ；

（2）四肢伸侧和手足等皮肤易干燥的部位，选择质地厚重的霜或乳膏，每天2次；

（3）建议选择不含乙醇、含有神经酰胺或其他生理性脂质以及具有皮肤屏障修复功效的医学护肤品。

1.2 做好物理及化学防晒，预防皮疹的出现和加重。

做好物理及化学防晒以预防皮疹的出现和加重抗EGFR单抗治疗本身会造成皮肤的光敏感，如出现日晒后皮肤红斑瘙痒等日光性皮炎的表现 ；同时，长程日晒可显著诱发和加重丘疹脓疱型皮疹。因此，对于接受 EGFR 单抗治疗的患者，需在治疗前告知患者及家属防晒的必要性和正确的方法。无论晴雨天气或四季变化，均存在紫外线辐射，因此每天都需要做好以下防晒措施：（1）外出时注意物理遮挡，如遮阳伞、遮阳帽和墨镜等，尽量避免在正午时段（上午 10:00~ 下午 15:00）长时间的户外活动 ；（2）建议出门前30 min 在保湿霜后涂抹广谱防晒霜，要求选择防晒系数 SPF≥30 和 PA≥++（分别预防紫外线 UVB和 UVA）的产品。

1.3 做好手足护理，避免甲沟炎。

EGFR 单抗治疗造成的手足甲沟炎极大影响患者正常的生活和工作，因此需在治疗开始前宣教正确的手足护理方法，具体包括 ：（1）避免穿着过紧的鞋袜，减少甲缘的磨损和创伤，避免可能造成手足损伤的工作或运动 ；（2）每日清洁后涂抹保湿霜，避免皮肤干燥开裂的出现，减少继发感染 ；（3）正确修剪指趾甲，尽量保证甲缘圆钝，避免过短过尖造成嵌甲。

二级预防

对于以下需要二级预防的患者，建议引导患者至皮肤科协助诊断治疗，以确定具体情况下预防性用药的适用剂量和疗程。

2.1 丘疹脓疱型皮疹的高风险人群

对于既往治疗中出现过 3~4 级丘疹脓疱型皮疹的患者，或在低剂量 EGFR 单抗治疗期间已出现 1~2 级丘疹脓疱型皮疹且准备增加治疗剂量的患者，排除禁忌（肝肾功能正常）后建议口服四环素类药物预防发疹 ：于靶向治疗给药前 1 d 起使用，总疗程 4~6 周；建议多西环素每天 2 次，每次 100 mg，或米诺环素每天 2 次，每次 50 mg；如治疗 2 周后未控制，继续原剂量治疗 ；如 2 周后皮疹改善控制，可酌情减量。

2.2皮肤干燥瘙痒的高风险人群

对于既往有皮肤疾病（如银屑病、湿疹和特应性皮炎）的患者及皮肤容易出现干燥和瘙痒的老年患者，可考虑在强调每天保湿霜涂抹的基础上，预防性每晚于原有皮损部位使用弱效糖皮质激素乳膏如丁酸氢化可的松和地奈德乳膏 ；建议每 2 周至皮肤科评估 1次，谨防激素不良反应。

2.3 甲沟炎的高风险人群

对于已有甲真菌感染或既往甲沟炎病史患者，建议在开始靶向药治疗前先至皮肤科就诊进行规范化治疗。糖尿病患者出现甲沟炎及继发感染的风险较高，建议在做好每天皮肤清洁保湿基础上，每晚检查手足甲周有无红肿或疼痛，可考虑预防性使用苯扎氯胺溶液清洁手足皮肤，每晚于足部甲周和趾缝预防性涂抹复方多粘菌素软膏。